미세 채널을 이용한 엠파글리플로진의 연속 흐름 합성: 저온에서 온도 제어 방식으로 C-글리코시드 결합 형성, 반응 시간 단축(수초~분), 최대 99%의 순도 달성

엠파글리플로진의 합성은 C-글리코시드 결합 형성, 저온 반응 제어, 그리고 후속적인 입체선택적 환원과 같은 핵심 단계를 포함합니다. 이러한 유형의 반응에서 온도 제어, 혼합 효율 및 체류 시간은 반응 선택성과 제품 품질에 직접적인 영향을 미칩니다. 연속 흐름 마이크로채널 반응기는 마이크로채널의 크기 효과를 통해 열 및 물질 전달을 향상시키고, 연속 흐름 조작을 통해 체류 시간을 정밀하게 조절할 수 있게 하여 관련 단계의 공정 강화 방안을 제공합니다.

I. 엠파글리플로진 및 그 합성 특성

엠파글리플로진(화학식 C23H27ClO7, CAS 번호 864070-44-0)은 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제로, 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 경구용 약물입니다. 작용 기전은 신근세관에서 포도당 재흡수를 억제하고, 소변으로 포도당 배설을 촉진하여 혈당 수치를 낮추는 것입니다.

이 화합물 합성의 핵심은 아릴 단편과 글리코실 단편을 결합하여 목표 C-글리코시드 결합을 형성하고 필요한 입체배치를 얻는 것입니다. 유기금속 시약을 사용하는 단계는 온도, 투입 순서 및 혼합 상태에 민감합니다. 주요 기술적 과제는 C-글리코시드 결합의 저온 형성이 제어 가능한 온도 범위와 특정 혼합 조건 하에서 안정적으로 진행될 수 있는지 여부입니다.

II. 기존 배치 반응기 방식의 공학적 병목 현상

엠파글리플로진의 주류 배치 합성 공정은 수렴 경로를 채택합니다. 즉, 약물의 두 가지 주요 단편을 별도로 합성한 후, 하나의 핵심 커플링 반응을 통해 연결하고, 여러 작용기 변환을 거쳐 최종 생성물을 얻습니다. 합성 과정 전반에 걸쳐 가장 중요하고 어려운 단계는 유기리튬 시약 또는 그리냐르 시약을 사용하여 저온에서 중심 C-글리코시드 결합을 형성하는 것입니다. 주요 단계는 다음과 같습니다.

1. 글리코실 공여체 합성: D-글루코노락톤을 트리메틸실릴(TMS) 그룹으로 보호하여 고활성 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤을 얻는다.

2. 아글리콘 단편의 합성: 2-클로로-5-요오도벤조산을 출발 물질로 사용하여, 프리델-크래프트 아실화, 환원, 친핵성 치환 및 기타 반응을 통해 테트라하이드로퓨란 고리 측쇄를 갖는 아릴 요오드화물 중간체를 제조한다.

3. 핵심 커플링 반응(저온 조작): 극저온 조건(예: -78 ℃ ~ -60 ℃ ) 및 불활성 기체 보호 하에서 n-부틸리튬(n-BuLi)과 같은 강염기를 사용하여 아릴 요오드화물과 할로겐-금속 교환 반응을 일으켜 반응성이 높은 아릴금속 중간체를 생성하고, 이 중간체가 글리코실 공여체와 반응하여 C-글리코시드 결합을 형성한다.

4. 후속 변환 및 탈보호: 생성물은 메틸화, 트리에틸실란(Et₃SiH)과 삼불화붕소 디에틸 에테르화물(BF₃·OEt₂) 또는 삼염화알루미늄(AlCl₃)을 사용한 입체선택적 환원을 거친 후, 최종 탈보호 및 정제를 통해 고순도 엠파글리플로진을 얻는다.

III. 연속 흐름 마이크로채널 방식

• 반응 시간이 몇 시간에서 수십 초, 나아가 몇 분으로 단축됩니다.
• 제품 순도 는 97%~99%에 달할 수 있으며, 수율은 81%~92% 수준입니다.